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GABAA受体萜类抑制剂构效关系研究及先导化合物发现
赵保峰
Subtype硕士
Thesis Advisor任天瑞
2006-05-31
Degree Grantor中国科学院过程工程研究所
Place of Conferral过程工程研究所
Degree Discipline应用化学
KeywordGabaa受体抑制剂 三维定量构效关系(3d-qsar) 药效团 柔性原子受体模型(Flarm) 三维搜索
AbstractGABAA受体是农药、医药的重要作用靶标,对GABAA受体抑制剂的构效关系研究,有助于新农药、新医药的开发。许多植物源萜类化合物是GABAA受体的非竞争性抑制剂,它们对昆虫和哺乳动物GABAA受体表现出选择性,可以作为一类新型高选择性杀虫剂的先导化合物。利用计算机辅助药物设计方法进一步研究植物源萜类化合物的生物活性规律,对新农药的开发具有重要意义。 本论文用商业软件和编制的程序研究了植物源萜类化合物的构效关系,并进行了数据库搜索方面的工作。具体研究内容和取得的结果包括: 1. 采用DISCOtech方法建立了大鼠和家蝇GABAA受体萜类抑制剂的药效团模型,并用于数据库搜索。同时根据DISCOtech药效团模型的活性规律,采用CoMFA方法分别建立了大鼠和家蝇GABAA受体萜类抑制剂的CoMFA模型,模型的交叉验证相关系数分别为q2rat=0.713和q2fly=0.738,两种计算机模拟方法对萜类化合物的研究结果得到了相互验证。同时上述构效关系研究表明,要保持抑制剂对GABAA受体的高活性,抑制剂负电荷基团对大鼠是必需的,而对家蝇是不需要的,这种作用规律可应用于高选择性杀虫剂的分子设计。 2. 用上述大鼠和家蝇GABAA受体萜类抑制剂的药效团模型同以前建立的苯基吡唑类抑制剂药效团模型进行比较,表明两类抑制剂分别作用于大鼠GABAA受体上的不同位点,而与家蝇GABAA受体结合于同一位点,并给出了它们同家蝇受体相互作用的共有模式。用虚拟受体模型方法(Flarm)建立了萜类抑制剂家蝇GABAA受体模型,通过与以前用苯基吡唑类抑制剂建立的受体模型比较,进一步验证了两类抑制剂与受体的共有作用模式,以此为据推测了家蝇GABAA受体的结构信息。 3. 以家蝇和大鼠GABAA受体萜类抑制剂药效团模型分别作为基本的提问结构,用三维结构柔性搜索系统3DFS对中草药三维数据库进行搜索,得到了一些命中结构。从这些命中结构中挑选出17个候选先导化合物,应用已建立的CoMFA模型对它们进行活性预测,得到的预报结果较好,具有杀虫活性,可以作为先导化合物进行结构优化。
Pages67
Language中文
Document Type学位论文
Identifierhttp://ir.ipe.ac.cn/handle/122111/1081
Collection研究所(批量导入)
Recommended Citation
GB/T 7714
赵保峰. GABAA受体萜类抑制剂构效关系研究及先导化合物发现[D]. 过程工程研究所. 中国科学院过程工程研究所,2006.
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