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纳米药物协同治疗肿瘤的研究; Study on Nanodrugs for Synergistic Tumor Therapy
刘洪梅
学位类型博士
导师张欣
2014-10
学位授予单位中国科学院研究生院
学位专业生物化工
关键词Sirna药物 基因静默 纳米药物载体 凋亡 缺氧响应
摘要纳米药物载体在递送抗肿瘤药物治疗肿瘤方面展现出巨大的应用前景。但是,当要实现两种抗肿瘤药物同时负载于一个纳米载体,由于两种抗肿瘤药物理化性质的不同,就存在着辅料的大量使用,载药量低,难实现程序可控释放、达到抑制肿瘤的有效药物浓度和对机体产生不可避免的毒副作用等问题。因此,本文设计了三种不同的纳米药物载体,均能高效地负载两种不同作用机制的抗肿瘤药物,通过体外和体内实验证明了这些构建的纳米药物输递体系可以显著的抑制肿瘤细胞的生长。论文围绕着纳米药物载体的构建和其在治疗肿瘤方面开展工作,具体开展的研究工作如下 : (1)合成了siRNA-phospholipid分子,用于构建siRNA药物与化疗药物纳米药物载体。该siRNA-phospholipid分子改变了siRNA的理化性质,克服了siRNA的刚性,使siRNA具有脂质分子的两亲性。siRNA-phospholipids、双十八烷基二甲基溴化铵(DDAB)、DSPE-PEG2000和酯封端的聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)通过纳米沉淀法制备了一种具有核壳结构的纳米药物载体(siRNA-PCNPs)。该siRNA-PCNPs由疏水的PLGA内核组成,可包载疏水的化药阿霉素(DOX),以实现siRNA药物与化疗药物的联合给药。实验结果显示,siRNA-PCNPs的siRNA载药量可以提高到3.36%。在体内和体外实验中,siRNA-PCNPs递送siPlk1,能够显著地静默靶基因的表达;在HeLa移植裸鼠肿瘤的动物模型中,通过siPlk1-PCNPs/DOX输递siPlk1和DOX,有效地诱导肿瘤细胞发生凋亡,并且显著地抑制了肿瘤的生长。因此,化学交联法改变了siRNA的理化性质,提高了siRNA的包载量,更有效地发挥了siRNA的基因静默效果,它与阿霉素的联合给药,更好地发挥了其协同抑制肿瘤的作用。 (2)合成了一种阿霉素前药。以阿霉素前药与DSPE-PEG2000为主要材料在水中自组装成纳米前药载体(DOX-prodrug NPs),用于递送siRNA药物,以实现siRNA药物与化疗药物的联合给药。在体内和体外荧光共定位实验中,观察到该纳米前药载体能够同时将siRNA和阿霉素递送到同一肿瘤细胞内。该纳米前药载体,能够降低辅料的使用,使DOX的载药量和siRNA的载药量分别提高到39.8%和4.5%。药代动力学实验证明该纳米前药载体延长了药物在血浆内清除的半衰期,利于纳米前药载体在体内的长循环。此外,小鼠体内活体成像证明该纳米前药载体有很强的靶向富集到肿瘤的能力。在细胞和动物水平上,相对于纳米前药载体本身,该纳米前药载体递送siPlk1具有更强的肿瘤抑制效果,表明两种药物可以实现协同治疗肿瘤的作用。上述纳米前药载体具有制备工序简单,siRNA药物和化疗药物载药量高,结构稳定的优点。 (3)本文制备了缺氧响应的两亲性康普瑞汀A4纳米前药载体。该载体用于递送疏水化疗药物阿霉素,以实现协同给药治疗肿瘤。该纳米前药载体,能够降低辅料的使用,使康普瑞汀A4载药量和阿霉素的载药量分别提高到24.1%和6.7%。药物释放和药物细胞内分布实验证明该载体在缺氧环境的肿瘤细胞内同时迅速释放阿霉素和康普瑞汀A4去杀死肿瘤细胞。此外,细胞毒性实验表明,该载体孵育缺氧环境的肿瘤细胞相对于正常有氧环境肿瘤细胞具有更强的肿瘤细胞抑制效果。
语种中文
文献类型学位论文
条目标识符http://ir.ipe.ac.cn/handle/122111/20284
专题研究所(批量导入)
推荐引用方式
GB/T 7714
刘洪梅. 纳米药物协同治疗肿瘤的研究, Study on Nanodrugs for Synergistic Tumor Therapy[D]. 中国科学院研究生院,2014.
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