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新型肿瘤化疗和疫苗制剂的探索性研究; Exploration of Novel Pharmaceuticals for Cancer Chemotherapy and Vaccination
倪德志
学位类型博士
导师马光辉
2015-05
学位授予单位中国科学院研究生院
学位专业应用化学
关键词恶性肿瘤 纳米晶 药物递送 疫苗 仿生设计
摘要恶性肿瘤是严重危害人类生命健康的一类重大疾病,其有效防治手段的发展是全球共同面对的一大难题。在肿瘤治疗的诸多治疗手段之中,化学治疗和免疫治疗具有适用范围广的优势,发展空间尤其广阔。本论文针对这两大领域当前所存在的主要限制性屏障,结合最新的理论突破和技术创新,分别提出和发展了新型的难溶性化疗药物纳米晶制剂和仿生疫苗制剂策略,以期取得理想的肿瘤治疗效果。 论文具体开展的研究工作如下: 1. 提出乳液冻干结晶法以制备粒径均一可控的PTX纳米晶制剂,并通过体外实验系统地评价了尺寸效应和药效表现。利用O/W乳液体系中油相液滴的空间限域作用,控制参与析晶的药物分子数量,实现了粒径可控的紫杉醇(PTX)纳米晶的制备。在此基础上,系统比较了平均粒径分别为~10 nm和~70 nm两种纳米晶以及市售Taxol?制剂在肿瘤细胞摄取、细胞毒性和组织渗透能力方面的表现。结果表明,PTX纳米晶制剂在各方面的效果均明显优于Taxol?。基于3D细胞模型的研究结果显示,PTX纳米晶在iRGD介导下的组织渗透能力大小与粒径有极大关系,具有~10 nm超小粒径的PTX纳米晶(iNDs)能实现最为有效的组织内扩散和细胞杀伤。 2. 利用小鼠肿瘤模型考察了超小PTX纳米晶制剂的抗肿瘤效果和安全性,确认了超小粒径PTX纳米晶的理想效果。系统性体内研究的结果表明,PTX纳米晶制剂的使用能够显著降低药物在肝脏中的蓄积,并增加肿瘤中的药物分布。利用iRGD促渗透和超小粒径的双重优势,iNDs能够更好地实现渗透性的瘤内药物递送,向肿瘤干细胞进行有效的药物输送,因而在肿瘤生长抑制和延长小鼠生存期、抗肿瘤转移等方面表现显著优于商品化制剂Taxol?。此外,PTX纳米晶制剂还能够显著降低过敏反应、血液毒性以及神经毒性等副作用。 3. 以干酪乳杆菌为原料,通过对水热处理的过程调控构建了仿生疫苗载体及完整疫苗制剂,并通过体外研究考察了其免疫活化效果及机制。通过对水热处理及预处理过程的调控,以干酪乳杆菌为原料成功制备了具有杆菌样形貌、中空多孔结构和表面特征多糖特点的仿生载体(DB),并进一步有效装载模式抗原OVA和小分子佐剂CpG,构建得到和天然细菌结构高度相似的仿生疫苗。体外研究结果表明,DB能够经甘露糖受体介导被抗原提呈细胞高效的识别、捕获和摄取,且內吞后主要进入早期内涵体。依靠高效的抗原递送和特殊的胞内转运途径,仿生疫苗制剂能够实现高效的抗原交叉提呈并充分激活抗原提呈细胞,最终引发抗原特异性CD8+ T细胞的快速增殖和向细胞毒性T细胞(CTL)的成功分化。 4. 基于小鼠肿瘤模型,系统评价了仿生疫苗在生物安全性和肿瘤防治方面的表现。体内研究结果表明,仿生疫苗制剂接种后不会引起急性炎症反应和组织器官损伤,具有十分理想的生物安全性。同时,其注射后可以有效募集机体环境中的抗原提呈细胞至注射部位,通过摄取抗原和淋巴结归巢,激活执行后续免疫应答的效应细胞。在抗肿瘤效果考察中发现,仿生疫苗接种极大地增加了CTL在肿瘤组织中的浸润,帮助实现了对于肿瘤生长和转移的有效抑制,极大地提升了荷瘤小鼠的生存期和健康水平,表现出了超越传统减毒活疫苗的肿瘤治疗效果。而结合早期治疗方案,该体系甚至能够实现肿瘤组织的完全清除。此外,仿生疫苗接种还能够诱发机体形成有效的免疫记忆,在肿瘤预防方面表现十分理想。 综上所述,本论文通过探索性研究,针对性地解决了当前阻碍肿瘤化疗和免疫治疗发展的主要限制性问题,由此提出了极具发展潜力的化疗和免疫治疗新策略,为今后的抗肿瘤药物剂型开发提供了全新思路。
语种中文
文献类型学位论文
条目标识符http://ir.ipe.ac.cn/handle/122111/20317
专题研究所(批量导入)
推荐引用方式
GB/T 7714
倪德志. 新型肿瘤化疗和疫苗制剂的探索性研究, Exploration of Novel Pharmaceuticals for Cancer Chemotherapy and Vaccination[D]. 中国科学院研究生院,2015.
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