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粒径均一的PLGA颗粒制备及在长效缓释体系和Pickering乳液中的应用; Preparation of uniform-sized PLGA particles and exploration in long-term release system and Pickering emulsions
齐峰
学位类型博士
导师马光辉
2015-05
学位授予单位中国科学院研究生院
学位专业生物化工
关键词Plga 快速膜乳化 艾塞那肽 Pickering乳液 粒径均一
摘要聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)因其良好的生物相容性和生物降解性,在药物递送领域中以纳微颗粒的形式获得了广泛应用。纳微颗粒的粒径影响其适用范围和应用效果,例如微米级颗粒具有较大尺寸,适合用于皮下注射的药物长效缓释体系。但传统的均质或搅拌等方法制备的颗粒粒径分布宽、尺寸较大且难以控制,导致微球制备重复性差,极大限制了实际生产和临床应用。本论文采用快速膜乳化技术,以艾塞那肽为模型多肽,系统探讨制备方法对微球的释药机制、药效和药代动力学等性能和药理学性质的影响,研究PLGA与多肽之间的相互作用和解决策略。并利用快速膜乳化技术还能制备均一尺寸亚微米PLGA颗粒的优势,探索其作为乳液稳定剂稳定Pickering乳液的机理。具体研究内容主要分为以下五个部分: (1)针对机械搅拌等现有方法难以制备均一尺寸较大粒径PLGA载药微球的难题,采用快速膜乳化技术结合复乳-溶剂挥发法,以艾塞那肽为模型多肽,对微球的粒径分布、包埋率和体外释放行为进行工艺优化和机理分析,实现粒径均一、包埋率高和平稳释放的载药微球的制备。 (2)在上述工艺优化基础上,详细探讨不同初乳制备方法(超声和均质)对微球性能的影响,包括释放行为、微球降解以及体内药理学评价等。研究表明,超声制备的载药微球(UMS)体外释放速率较缓,内部pH较低,不利于多肽蛋白的稳定,但在体内可匀速释放一个月;而均质制备的载药微球(HMS)体外匀速释放,内部pH呈弱酸性和中性,在体内前两周快速平稳释放,但后期释放变缓。 (3)系统考察不同固化方法(溶剂挥发法、溶剂萃取法和共溶剂法)对微球性能的影响。研究表明,固化方法影响微球的体外释放行为、降解过程和体内药代动力学等。其中溶剂挥发法制备的载药微球(EVM)与每天注射两次的艾塞那肽溶液起到等效的降血糖作用。安全性好,代谢负担小。 (4)在微球释药阶段,药物的稳定性尤其是与材料间的相互作用是影响药物活性的重要因素。以艾塞那肽为酸性模型多肽,考察多肽与PLGA之间的相互作用,并研究增强多肽稳定性的策略。研究发现,该多肽与PLGA易发生酰化反应,而二价阳离子(Ca2+、Mn2+和Zn2+)对反应有不同的抑制作用。通过石英晶体微天平(QCM-D)微观分析:Ca2+对酸性多肽无酰化抑制作用;Mn2+的抑制效果随时间延长变弱;Zn2+与多肽形成螯合物,阻止多肽与PLGA的接触,同时也屏蔽了多肽酰化活性位点,因此抑制效果最强。 (5)利用快速膜乳化技术能制备粒径均一的亚微米级PLGA颗粒的优势,将其作为稳定剂制备Pickering乳液。经过参数优化,制备出了稳定性强的Pickering乳液,研究发现该颗粒在油水界面起到表面活性剂的作用,降低界面张力,并在界面形成较厚的颗粒层抑制液滴间的聚并稳定乳液。 本论文利用快速膜乳化技术,实现了微米级和亚微米级PLGA颗粒的制备,完成了艾塞那肽新型制剂的制备和动物水平的药理评价,提出稳定多肽药物的新方法和机理。同时还开拓了PLGA颗粒在Pickering乳液领域中的应用,为其在生物医药中的研究和发展提供理论基础。
语种中文
文献类型学位论文
条目标识符http://ir.ipe.ac.cn/handle/122111/20345
专题研究所(批量导入)
推荐引用方式
GB/T 7714
齐峰. 粒径均一的PLGA颗粒制备及在长效缓释体系和Pickering乳液中的应用, Preparation of uniform-sized PLGA particles and exploration in long-term release system and Pickering emulsions[D]. 中国科学院研究生院,2015.
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