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Functional dipeptide derivatives: Molecular design, self-assembly and antitumor phototherapy
MANZAR ABBAS
学位类型博士
导师闫学海
2017-07
学位授予单位中国科学院研究生院
学位授予地点北京
学位专业材料学
关键词Self-assembly Dipeptides Porphyrin Photothermal Therapy Photodynamic Therapy
其他摘要

肿瘤是当今严重威胁人类健康的重大疾病。基于光的治疗技术,如光热治疗和光动力治疗,具备选择性好和毒副作用小的优点,有望在肿瘤治疗中发挥巨大的作用。如何通过合理的设计,构建光敏剂药物的纳米载体和剂型,利用纳米技术在药物递送方面的优势,实现对肿瘤的高效治疗,成为光热治疗和光动力治疗领域的关键科学问题。本论文选用生物启发的二肽分子为基元,设计、合成了新型的肽-光敏剂复合物和肽衍生物,通过自组装构建了光敏剂的纳米药物载体和剂型,研究了组装结构与性能之间的关系,在细胞和荷瘤小鼠水平开展了光热和光动力抗肿瘤研究。具体研究成果包括以下三部分:(1)受天然的肽和卟啉复合结构的启发,发展了一种基于肽调控卟啉自组装的策略,构建了自组装光热纳米点。组装过程中卟啉在π效应作用下形成J-聚集结构,并进一步组装形成纳米点。肽分子不仅通过亲水作用为纳米点提供了在水环境中的良好分散性,而且通过与卟啉的π作用阻止了纳米点的进一步生长,实现了长期的胶体稳定性。纳米点中卟啉处于高度聚集状态,其吸收的光能通过荧光或光化学失活的途径被抑制,因此纳米点具备吸收光能并转化为热量的性质,其光热转换效率高达54.2%。纳米点在肿瘤的光热治疗中展现了优良的肿瘤富集和肿瘤杀伤性能,实现了肽调控自组装光热纳米粒子的构建和抗肿瘤治疗应用,为以超分子科学设计治疗性的纳米组装药物提供了新的思路。(2)合成了以二硫键共价连接的苯丙氨酸二肽衍生物(DFF),通过DFF自组装构建了可用于药物负载和递送的纳米纤维。纳米纤维的结构与淀粉样纤维类似,含有beta-折叠的二级结构。由于二硫键的存在,纳米纤维具备氧化还原响应性。在氢键、疏水、π-作用等弱相互作用作用的驱动下,DFF纳米纤维负载光敏剂Chlorin e6 (Ce6)形成载药纳米纤维。在细胞实验中,载药纳米纤维增强了对Ce6的胞内递送。在同样的光照条件下,与对照组Ce6相比,载药纳米纤维增强了对细胞的光毒性。将载药纳米纤维用于抗肿瘤光动力治疗时,增强了对肿瘤生长的抑制,实现了对疏水性光敏剂的负载和递送。(3)使用多聚赖氨酸(PLL)分子调控DFF分子的自组装,构建了可注射的纳米纤维水凝胶。PLL分子带正电荷,DFF分子带负电荷,因此水凝胶的形成是静电、氢键、疏水、π-作用等弱相互作用共同驱动的结果。PLL的加入增强了水凝胶的力学稳定性,为水凝胶用于注射和药物递送提供了良好的稳定性。水凝胶可负载Ce6,并在肿瘤位置进行原位注射。由于DFF分子中氧化还原响应性基团的存在,载药水凝胶可在肿瘤中过表达的谷胱甘肽的作用下缓释Ce6。活体成像结果表明,载药水凝胶具备在肿瘤部位选择性缓释Ce6的性质,72小时后Ce6仍能在肿瘤处富集。将载药水凝胶用于荷瘤小鼠的光动力抗肿瘤治疗时,通过多次光照,肿瘤的生长受到抑制,实现了抗肿瘤治疗的“一次给药、多次治疗” 

语种英语
文献类型学位论文
条目标识符http://ir.ipe.ac.cn/handle/122111/24302
专题研究所(批量导入)
推荐引用方式
GB/T 7714
MANZAR ABBAS. Functional dipeptide derivatives: Molecular design, self-assembly and antitumor phototherapy[D]. 北京. 中国科学院研究生院,2017.
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